尽管儿童癌症幸存者在过去半个世纪5年生存率有显著提高，然而肿瘤和相关治疗引起的晚期（首次确诊5年后）超额死亡数（相比于普通人群）却未有明显降低，相当比例的生存者在确诊10年后仍有较高的死亡风险。探索晚期死亡的主要原因及危险因素，对于改善儿童癌症生存者的长期生存有重要意义。 

近期，Stephanie B Dixon及其团队在 The Lancet 发表了题为 Specific causes of excess late mortality and association with modifiable risk factors among survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort 的文章，通过开展一项多中心回顾性队列分析，基于北美儿童癌症生存者研究（the North American Childhood Cancer Survivor Study, CCSS）的长期随访数据，研究详细分析了确诊于1970年至1999年的34 230名儿童癌症5年生存者的晚期死亡原因及危险因素，诊断时中位年龄6岁、随访中位时间达29年（IQR 22.0至36.2年）。研究指出生存者40年累积全因死亡率达23%，约半数的死因与健康相关，超额死亡原因排名前三的是继发癌症、早发心脏疾病和脑血管疾病。遵循健康的生活方式、避免高血压和糖尿病分别与健康相关死亡风险下降20-30%有关。 

如图1所示，确诊后早期的超额死亡主要为原发癌症的进展，而晚期主要为健康相关死亡。相比于普通人群，生存者的标化死亡比（standardized mortality ratio）为5.6，整体趋势从确诊后5-9年的18.1逐渐下降，确诊20年左右稳定在4.0，超额死亡主要为健康相关死亡（包括继发癌症、心肺疾病等，不包括原发癌症复发或进展、事故或自杀等外部原因）。不同原发癌症类型的超额死亡率存在差异，比如急性淋巴细胞白血病的晚期超额死亡率在整个随访中不超过100例/每万人年，而霍奇金淋巴瘤则从确诊后25年的100例/每万人年逐渐上升至400例/每万人年。此外，研究者发现放化疗的剂量和晚期死亡风险存在一定的剂量相关效应，提示未来儿童癌症的治疗方案优化需在保持5年生存率的同时进一步降低治疗强度。 

图1. 超额死亡发生率随确诊后生存时间变化 

基于对生存者晚期死因的详细分类和与普通人群的对比，研究发现生存者的健康相关死因与普通人群相似，但是生存者的死亡风险更高、发生年龄更早。60岁以内人群的前十大死因中有九项在生存者中高发，包括继发癌症、心脏疾病、脑血管疾病、败血症、流感/肺炎、肾衰竭、糖尿病、肝脏疾病和慢性下呼吸道疾病。确诊40年后，三分之二的超额死亡是由于继发癌症、心脏疾病和脑血管疾病，其中最主要的具体疾病为消化系统肿瘤、脑血管疾病、缺血性心脏病和瓣膜性心脏病（图2）。 

　　图二：不同死因的超额死亡热图（绿色-低值，红色-高值，黄色-中位值） 

既然生存者的晚期死亡原因与普通人群相似，那么生存者是否也可以从健康的生活方式中获益呢？根据生存者的问卷调查数据，研究者计算了生存者的健康评分（包括四项指标：吸烟、酗酒、体重过轻或肥胖、久坐或活动量不足）。仅27%的生存者遵循了健康的生活方式，而相比于生活方式不健康的生存者，生活方式健康的生存者晚期死亡风险较低。遵循健康生活方式、无高血压或无糖尿病分别与总体健康相关死亡风险下降20-30%有关，而且这些因素对死亡风险的影响独立于传统的心血管风险因素（表一）。 

　　表1. 生活方式、心血管疾病危险因素与健康相关晚期死亡风险的关联 

这项研究再一次强调了儿童癌症的治疗不仅要实现逆转肿瘤进展的短期目标，也需要考虑到降低毒副作用、改善生存的长期目标。儿童癌症早期的治疗强度对于几十年后的健康仍然有持续影响，这对于优化治疗方案有重要指导作用。虽然研究纳入的生活方式数据有限（比如缺乏重复测量、缺乏膳食数据），作为少数整合了生存者临床数据、长期随访、疾病结局与生活方式信息的大型研究，这项研究为在儿童癌症生存者中进行生活方式干预提供了重要证据支持。在儿童癌症生存者中推广并提供长期的健康行为指导，应当受到更多医疗工作者和和政策制定者的关注。 

（来源：儿童肿瘤前沿）